Cinco anos se passaram desde que Daniel Garner atravessou para o outro mundo atrás da sua amada Catherine, após ambos se envolverem em um acidente de carro. Chatherine havia rumado diretamente para o paraíso, enquanto que Daniel teve que atravessar as inóspitas instalações de uma improvável versão do Purgatório Cristão — desembarcando assim um dos FPS mais aclamados de 2004, com uma interessante variação da fórmula de Quake ou Doom.

A próxima alma na corda bamba entre salvação e danação será o assassino da CIA Wild Bill Sherman, uma espécie de mercenário a serviço do alto escalão do governo. Após armar uma carga de C4 para um alvo, Bill tem um súbito ataque de consciência ao perceber que a bomba atingirá também inocentes ao redor. Embora tenha partido para evitar o pior, já era tarde. A bomba explode, e Bill será o próximo jogado entre as hordas de uma guerra épica entre forças celestiais e infernais.

Como um reforço, Bill encontrará ainda uma velha conhecida dos jogadores da série: Painkiller, a arma que empresta o nome à série, cujo ataque principal ativa lâminas circulares que fazem um bom espetáculos sangrento em ataques próximos. Já o seu ataque secundário vai atirar as lâminas nos adversários, causando dano em tudo o que estiver pelo caminho. Painkiller ainda pode disparar raios de energia ou ainda recuperar as lâminas jogadas para serem utilizadas em ataques corpo-a-corpo.